In zwei Veröffentlichungen stellt die Gruppe um FIAS-Fellow Sebastian Thallmair biologische Wirkstoffe vor, die mit Licht schaltbar sind. Ein Ziel ist ein Enzym, das bei Alzheimer oder Parkinson eine Rolle spielt. Das andere ist Lipid, das es ermöglicht, mit Hilfe von Licht Zellmembranen gezielt zu verändern.

Doktorand Thilo Duve untersuchte einen neuartigen Wirkstoff, dessen Wirkung mit Licht ein- und ausgeschaltet werden kann. Ziel ist ein Enzym im Gehirn (JNK3), das bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson eine Rolle spielt.

Das Medikament enthält einen Photoschalter: Er ändert seine Form, wenn er mit Licht bestrahlt wird. Ohne Licht liegt das Molekül in einer „gebogenen“ Form vor und ist kaum wirksam. Durch Bestrahlung mit blauem Licht streckt sich das Molekül und wird wirksam.
Mit Molekulardynamiksimulationen untersuchte die Gruppe, wie die verschiedenen Formen des lichtschaltbaren Wirkstoffs mit dem Zielenzym interagieren und warum nur die durch Licht aktivierte Form aktiv ist. Durch das Strecken des Photoschalters kommt der Wirkstoff in Kontakt mit einem Cystein im Zielenzym. Es entsteht eine chemische Bindung zwischen Wirkstoff und Protein: Die Funktion des Enzyms wird unterbunden. Der Wirkstoff kann zwar wieder in die „inaktive“ Form zurückgehen, die Blockade des Enzyms bleibt aber weiterhin bestehen. Der Zustand des Wirkstoffs beeinflusst zudem die Form und Beweglichkeit des Enzyms.
Die Arbeit des Teams zeigt auf molekularer Ebene, wie Wirkstoffe mit Licht gesteuert werden können. Das ist ein wichtiger Schritt hin zu gezielteren Therapien, reduzierten Nebenwirkungen und Medikamenten, die durch Licht nur dann und dort wirken, wo es benötigt wird.

Einen anderer Ansatz, biologische Systeme mit Hilfe von Licht zu manipulieren, verfolgt Doktorandin Cristina Gil Herrero mit dem Einsatz von Photolipiden. Diese Lipide enthalten einen Photoschalter, wodurch ihre Form mit Licht verändert werden kann. Diese Photolipide können die Eigenschaften von Zellmembranen gezielt verändern – zum Beispiel deren Dicke, Durchlässigkeit oder Organisation. Das Team entwickelte Computermodelle, mit denen lichtschaltbare Membransysteme sehr effizient simuliert werden können. Die Computermodelle können wichtige experimentelle Eigenschaften, wie die Membrandicke und -fläche, digital nachbilden. Die Gruppe zeigt, dass diese Modelle vielfältig angewendet werden können, zum Beispiel um die Bildung von Domänen oder um Membranproteine zu untersuchen. 

Die Untersuchungen liefern molekulare Einblicke in die komplexe Dynamik photoschaltbarer Inhibitoren und die zukünftige Entwicklung lichtgesteuerter Therapeutika.

Publikationen:

Thilo Duve, Sebastian Thallmair, Photopharmacology in Action: Conformational Landscape of a Photoswitchable Covalent Kinase Inhibitor, The Journal of Physical Chemistry B, 2026, doi: 10.1021/acs.jpcb.5c05821

Cristina Gil Herrero, Thilo Duve, Sebastian Thallmair: Martini 3 Coarse-Grained Models of Azobenzene-Based Photolipids: Modulation of Membranes with Light, Journal of Chemical Theory and Computation 2026, doi: 10.1021/acs.jctc.5c01654