Am 31. März verteidigte Elena Spinetti ihre Doktorarbeit mit dem Titel „Frühe Ereignisse bei der Aktivierung von durch Membranproteine gesteuerten Signalwegen“. In der Gruppe von FIAS-Senior-Fellow Roberto Covino befasste sie sich mit einem Protein, das bei Krankheiten wie Diabetes eine Rolle spielt.

Spinetti hatte ihre Doktorarbeit im Covino-Labor 2021 begonnen, nachdem sie drei Monate lang im Rahmen eines Erasmus+-Praktikums für Postgraduierte am FIAS tätig war. Sie beschäftigte sich mit der Untersuchung von Transmembranproteinen und ungeordneten Regionen mittels Molekulardynamik-Simulationen. Im Fokus standen Transmembranproteine, die die Membran-Doppelschicht nur einmal durchqueren, während ungeordnete Proteine oder Regionen durch das Fehlen einer definierten Sekundärstruktur und eine hohe Flexibilität gekennzeichnet sind. Beide Arten von Proteindomänen sind strukturell besonders schwer aufzuklären. Strukturmodellierung und Molekulardynamik ermöglichen es der Arbeitsgruppe, ihre Struktur und Dynamik zu untersuchen. Spinetti verwendete All-Atom- und grobkörnige Simulationen, um verschiedene Aspekte dieser Proteine zu untersuchen.

Ihr Hauptprojekt befasste sich mit der Untersuchung von humanem IRE1⍺, einem Sensorprotein im endoplasmatischen Retikulum. IRE1⍺ überwacht die Proteinproduktion im ER und, er falls sich ungefaltete Proteine ansammeln, Maßnahmen zu ergreifen, um die Zelle vor toxischen Effekten zu schützen oder sie zur Apoptose zu führen. Seine Fehlfunktion spielt eine Rolle bei mehreren Krankheiten, darunter Diabetes und neurologische Erkrankungen. 

Spinettis Arbeiten trugen zum Verständnis der Aktivierung von IRE1⍺ bei, indem sie seine Bindungsweise an ungefaltete Peptide aufklärte und neue Bindungs-Hotspots charakterisierte. Außerdem untersuchte sie, wie seine ungeordneten Domänen zur Phasentrennung beitragen, die zur Bildung von Oligomeren führt. Darüber hinaus entwickelte die Doktorandin Deep-Learning-Modelle für den Entwurf von de-novo-Bindern an IRE1⍺, die zum Verständnis seiner Bindungspartner beitragen könnten.

Darüber untersuchte sie die Bedeutung der Konformationen der Transmembranregion des HIV-Hüllproteins für die Antikörperbindung. Mithilfe von Grobkornsimulationen untersuchte sie die ungeordneten Regionen von IGF1BP2, einem mRNA-bindenden Protein, das für die Embryonalentwicklung wichtig ist und mit der Tumorentstehung in Verbindung gebracht wird.

Für die Zukunft erhofft sich Spinetti eine Tätigkeit in der Biotech- und Pharmaindustrie.

Veröffentlichungen:

Kettel, P., Marosits, L., Spinetti, E., Rechberger, M., Giannini, C., Radler, P., Niedermoser, I., Fischer, I., Versteeg, G.A., Loose, M. and Covino, R., (2024). Disordered regions in the IRE1α ER lumenal domain mediate its stress-induced clustering. EMBO Journal, 43(20), pp.4668-4698. 

Hornegger, H., Anisimova, A.S., Muratovic, A., Bourgeois, B., Spinetti, E., Niedermoser, I., Covino, R., Madl, T. and Karagöz, G.E.,(2024). IGF2BP1 phosphorylation in the disordered linkers regulates ribonucleoprotein condensate formation and RNA metabolism. Nature Communications, 15(1), p.9054.

Spinetti, E., Karagöz, G. E., Covino R. (2025). The Structural Dynamics of IRE1 and its Interaction with Unfolded Peptides. eLife, 14:RP106716