Gianmarco Lazzeri verteidigte heute erfolgreich sein Promotion. Er hatte im Labor von FIAS-Senior-Fellow Roberto Covino an Molekulardynamik-Simulationen komplexer Membran-Protein-Systeme gearbeitet. Seine Forschung verbindet künstliche Intelligenz mit strenger statistischer Mechanik und der Theorie seltener Ereignisse, um biomolekulare Prozesse zu untersuchen, die mit herkömmlichen Simulationen nur schwer zu erfassen sind.

Ein Beispiel für einen solchen Prozess findet bei der Autophagie, dem Abbauprozess in Zellen, statt: die Wechselwirkung zwischen dem Atg3/LC3-Proteinkomplex und Membranen. Lazzeri half zu klären, wie die amphipathische Helix des Atg3-Proteins als eine Art Botenstoff zwischen der Autophagophor-Membran und dem LC3-Antikörper fungieren und so den Verlauf des Signalwegs unterstützen kann.

Eine zentrale Herausforderung in diesem Bereich besteht darin, dass viele wichtige molekulare Übergänge selten vorkommen: Sie finden auf Zeitskalen statt, die für einfache Molekulardynamik oft nicht zugänglich sind. Ein Großteil des Rechenaufwands in Modellen wird darauf verwendet, darauf zu warten, dass etwas Relevantes geschieht. Daher konzentrierte sich Lazzeri vor allem auf die Methodenentwicklung.

Insbesondere arbeitete er an Artificial Intelligence for Molecular Mechanism Discovery (AIMMD), einer fortschrittlichen, auf verstärktem Lernen basierenden Strategie zur Erforschung molekularer Mechanismen. Die Methode kombiniert Pfadabtastung mit maschinellem Lernen, um viele kurze Simulationen auf koordinierte und effiziente Weise zu initialisieren und zu steuern. Während seiner Promotion erweiterte Lazzeri die Methode erheblich und demonstrierte ihre Nützlichkeit an anspruchsvollen Systemen mit seltenen Ereignissen, wie der Dimerisierung von Transmembranproteinen.

Die Doktorarbeit umfasste verschiedene Aspekte, von der theoretischen Entwicklung und KI-Modellierung bis hin zum Algorithmusdesign, der Implementierung und Parallelisierung. Außerdem entwickelte er rein robustes Gewichtsanpassungsverfahren, das es ermöglicht, viele kurze Simulationen zu einem konsistenten Gesamtbild zu kombinieren. So können Informationen, die man von einer wesentlich längeren Simulation erwarten würde, effektiv wiederhergestellt werden – und das bei weitaus höherer Effizienz. Darüber hinaus verbesserte er die zugrunde liegende Pfadabtastungsstrategie durch einen neuartigen, ablehnungsfreien Ansatz, der die Erkundung verbessert, ohne dabei an Effizienz einzubüßen.

Die äußerst interdisziplinäre Doktorarbeit stellte anfangs eine Herausforderung dar, ermöglichte Lazzeri aber, ein breites Spektrum an Fähigkeiten zu entwickeln und eng mit Experimentatoren sowie theoretischen Chemikern zusammenzuarbeiten. " Es war eine anspruchsvolle, aber sehr anregende Erfahrung - und ermöglichte mir zudem, für Konferenzen und Laborbesuche ins Ausland zu reisen".

Lazzeri hat sich am FIAS auch an an vielen Aktionen beteiligt. Besonders hervorzuheben sind seine erfolgreichen Teilnahmen am J. P. Morgan-Lauf in Frankfurt - elftbeste Laufzeit und 23. Platz weltweit! - sowie als Sieger am Goethe-Lauf 2025.

Er beginnt jetzt als Postdoc im Labor von Cecilia Clementi an der FU Berlin, wo er sich mit der Optimierung eines grobkörnigen KI-Kraftfeldes für biomolekulare Systeme befassen wird. Das FIAS wünscht viel Erfolg!

Veröffentlichungen ( †: Erstautor)

E. Jackel†, G. Lazzeri†, & R. Covino (2025). Free energy, rates, and mechanism of transmembrane dimerization in lipid bilayers from dynamically unbiased molecular dynamics simulations. J. Phys. Chem. B, 129, 1586–1596.

G. Lazzeri†, H. Jung, P.G. Bolhuis, & R. Covino (2023). Molecular free energies, rates, and mechanisms from data‑efficient path sampling simulations. J. Chem. Theory Comput., 19, 9060‑9076.

T. Nishimura†, G. Lazzeri†, N. Mizushima, R. Covino, & S. A. Tooze (2023). Unique amphipathic ɑ helix drives membrane insertion and enzymatic activity of ATG3. Sci. Adv., 9, eadh1281.

G. Lazzeri†, C. Micheletti, S. Pasquali, & P. Faccioli. (2023). RNA folding pathways from all‑atom simulations with a variationally improved history‑dependent bias. Biophys. J., 122, 3089‑3098.

S. A. Tooze†, W. Zhang, G. Lazzeri, D. Gahlot, L. Thukral, R. Covino, & T. Nishimura (2024). Membrane association of the ATG8 conjugation machinery emerges as a key regulatory feature for autophagosome biogenesis. FEBSLett., 598, 107‑113.

T. Nishimura†, G. Lazzeri, S. A. Tooze, & R. Covino (2024). ATG3 proteins possess a unique amphipathic ɑ‑helix essential for the Atg8/LC3 lipidation reaction. Autophagy, 20, 212‑213.

G. Lazzeri†, P. G. Bolhuis, & R. Covino (2025). Optimal Rejection‑Free Path Sampling. arXiv preprint arXiv:2503.21037.